喝酒傷肝，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其中關(guān)聯(lián)

今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了一篇來自加州大學(xué)圣地亞哥分校(UCSD)的研究。論文里，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一類腸道菌群產(chǎn)生的毒素與酒精性肝炎的嚴(yán)重程度息息相關(guān)，而針對這類腸道菌群的療法可以在小鼠模型中減少肝臟的損傷。研究人員們指出，這不但帶來了一種可靠的生物標(biāo)志物，還開辟了一種潛在的治療新思路。

▲本研究的第一作者段屹博士(左)，Cristina Llorente博士(中)，以及通訊作者Bernd Schnabl教授(右)(圖片來源：Bernd Schnabl教授實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng))

我們都知道“喝酒傷肝”。在一些極端的情況下，患者的病情會發(fā)展為嚴(yán)重的酒精性肝炎。這種情況有多嚴(yán)重呢?統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，一旦疾病進(jìn)入這個(gè)階段，高達(dá)75%的患者會在90天內(nèi)死亡。除了在早期進(jìn)行肝臟移植外，這種疾病并沒有特別好的治療手段。

在2016年的一項(xiàng)研究中，該課題組曾揭示了“喝酒傷肝”的雙重危害：一方面，酒精能直接對肝臟細(xì)胞造成損傷;另一方面，酒精會擾亂腸道菌群的平衡，讓一些細(xì)菌更容易跑到肝臟生長，讓酒精性肝病進(jìn)一步惡化。

▲酒精會讓一些腸道菌群跑到肝臟生長(圖片來源：參考資料[4])

順著這個(gè)發(fā)現(xiàn)，研究人員們提出了兩個(gè)關(guān)鍵問題：首先，哪些細(xì)菌參與了病情的惡化?其次，我們能怎么對其進(jìn)行控制?

為了回答第一個(gè)問題，研究人員們使用16S rRNA測序的方法，尋找長期酗酒，且患有酒精性肝炎的患者體內(nèi)特異的腸道菌群。果不其然，與健康的對照組相比，患者的糞便菌群組成有著很明顯的變化，而一類叫做腸球菌(Enterococcusspp。)的細(xì)菌則尤為引人關(guān)注。在患者的糞便中，這類細(xì)菌占到了5.59%的比例。相反，健康人的糞便里幾乎找不到這類細(xì)菌的存在(僅為0.023%)。

細(xì)挖之下，研究人員們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，糞腸球菌(Enterococcus faecalis)是這一區(qū)別的關(guān)鍵。在酒精性肝炎患者體內(nèi)，這種細(xì)菌的水平是對照組的2700多倍!而且這種細(xì)菌的水平越高，患者的病情就越嚴(yán)重，有著明顯的相關(guān)性。

▲有沒有溶細(xì)胞素，對患者的生存期有極大的影響(圖片來源：參考資料[1])

這種細(xì)菌為啥可能參與到病情的惡化呢?研究人員們猜測，這可能與一種叫做“溶細(xì)胞素”(cytolysin)的細(xì)菌外毒素有關(guān)?；颊邤?shù)據(jù)的觀察支持了這一想法：體內(nèi)能檢測出溶細(xì)胞素的患者，將近90%會在入院的180天內(nèi)死去。而體內(nèi)檢測不出溶細(xì)胞素的患者，這一死亡率只有4%。

小鼠實(shí)驗(yàn)同樣表明，溶細(xì)胞素是肝臟病情惡化的關(guān)鍵。在研究里，科學(xué)家們給小鼠植入了兩種糞腸球菌，一種會產(chǎn)生溶細(xì)胞素，另一種則不會產(chǎn)生這種毒素。結(jié)果表明，在帶有酒精的飲食下，無論是哪一種糞腸球菌，都能在小鼠肝臟處找到它們的痕跡，而前者的肝臟損傷果然更為嚴(yán)重，死亡率也更高。

到這里，我們看到了一個(gè)喝酒傷肝的綜合性模型——在酒精的作用下，一些腸道菌群會“流竄”到肝臟。當(dāng)這些微生物分泌溶細(xì)胞素時(shí)，會在酒精之外，給肝臟帶來額外的損傷。

那么既然我們已經(jīng)知道了罪魁禍?zhǔn)?，有沒有辦法能把它們繩之于法呢?因?yàn)檫@是一種特定的微生物，廣譜的抗生素肯定不行。此時(shí)，研究人員們把目光投向了“噬菌體”。顧名思義，這是一種能殺死細(xì)菌的病毒。而且我們早已發(fā)現(xiàn)，它有極高的特異性——通常情況下，一種噬菌體只會殺死一種或少數(shù)幾種細(xì)菌，不會影響到其他細(xì)菌。

▲噬菌體能用來攻擊特定的細(xì)菌(圖片來源：UC San Diego Health Sciences)

經(jīng)過篩選，他們找到了四株能夠特異性針對分泌溶細(xì)胞素的糞腸球菌的噬菌體。小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果很是令人振奮——這些細(xì)菌得到了清除，小鼠的肝臟癥狀也得到了緩解。不過，研究人員們也指出，目前這還是小鼠實(shí)驗(yàn)里的結(jié)果。為了測試它在人體內(nèi)是否安全有效，我們還需要進(jìn)行更大型的臨床試驗(yàn)。

綜合來看，“我們不僅將一種特異的細(xì)菌毒素與較差的患者預(yù)后聯(lián)系到了一起，還發(fā)現(xiàn)了通過噬菌體來精準(zhǔn)切斷這種聯(lián)系的方法，”本研究的通訊作者Bernd Schnabl教授說道：“基于這些發(fā)現(xiàn)，我們相信在酒精性肝炎患者的糞便里檢測溶細(xì)胞素基因，會是一個(gè)非常好的生物標(biāo)志物。它能評估肝病的嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)。有朝一日，我們或許能根據(jù)溶細(xì)胞素的狀態(tài)，選擇患者，進(jìn)行量身打造的治療。”

關(guān)鍵詞： 喝酒傷肝