前沿熱點：AI制藥：振翼欲飛，靜待風來？24家明星公司，67條管線，獨家放送！

▎藥明康德內容團隊編輯

全球醫(yī)藥行業(yè)的產業(yè)升級正圍繞數(shù)字化、智能化、自動化等方向拉開序幕，AI輔助藥物研發(fā)作為其中關鍵性技術之一近年來已有多項重大科研成果轉化落地，AlphaFold可預測出地球上幾乎所有蛋白質結構，深度學習工具ProteinMPNN可

(資料圖片僅供參考)

一秒設計全新結構蛋白質

，AI技術平臺精準地從頭設計出能夠

穿過細胞膜的大環(huán)多肽分子

……然而步入臨床階段，AI制藥獲得臨床驗證的藥物較少；至今仍未有已上市獲批藥物。對此，AI制藥領域資深專家Daphne Koller教授在今年藥明康德健康產業(yè)論壇上表示：“AI可以為制藥做出重要貢獻，實現(xiàn)機器與人類之間的良性協(xié)作，幫助設計實驗，生成數(shù)據(jù)，分析輸出結果，但可能還不是現(xiàn)在，要等上數(shù)十年的時間?！?/p>

為綜合分析長期以來AI制藥的發(fā)展脈絡和最新進展，藥明康德內容團隊系統(tǒng)梳理并分析了將AI運用于藥物開發(fā)領域的24家主要AI制藥公司（引自Nature Reviews Drug Discovery，詳見參考資料[1]）通過官方渠道披露的臨床前及臨床階段管線，力求還原真實的AI藥物研發(fā)畫像。

▲24家主要AI制藥公司名單（圖片來源：參考資料1）

1

24家AI公司業(yè)務及發(fā)展階段分析

首先我們對24家主要AI制藥公司依據(jù)AI業(yè)務性質和AI藥物管線階段進行劃分，AI業(yè)務性質分為端到端AI（AI技術應用貫穿于新藥發(fā)現(xiàn)全過程，從靶點發(fā)現(xiàn)到先導化合物確定到活性化合物篩選到候選藥物確定）、先進AI平臺/技術（擁有自主研發(fā)管線）、先進AI工具（暫無自主研發(fā)管線），AI藥物管線階段分為臨床階段和臨床前階段。分布最為密集的是已有臨床管線的端到端AI公司（9家）；在AI平臺/技術型公司中，有5家管線已步入臨床，3家公司管線處于臨床前階段，賽道發(fā)展前景良好；而AI工具型公司中，5家公司均未披露臨床階段的管線。

▲藥明康德內容團隊制圖

2

67條AI制藥管線分析

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前這24家主要AI公司藥物管線共67個（注：這些公司內部自主研發(fā)，用AI輔助發(fā)現(xiàn)或開發(fā)的管線，不包括官網上列出的合作研發(fā)管線）按照研發(fā)階段劃分，臨床前42個，1期13個，2期11個，2/3期1個（詳情請見文末附表）。盡管AI輔助藥物距離上市仍然有一些距離，臨床試驗結果也有憂有喜，但未來我們將繼續(xù)關注這些管線的發(fā)展，見證它們能否沖過上市的終點線。

▲藥明康德內容團隊制圖

在全球AI管線中，適應癥集中于癌癥（非罕見?。┖秃币姴。?/strong>分別占比45%和13%。剩下42%的藥物適應癥針對于阿爾茨海默病、炎癥性腸病、脫發(fā)等其他目前缺乏治愈療法的疾病。研發(fā)人員期待通過AI發(fā)現(xiàn)全新靶點并設計分子結構提高發(fā)現(xiàn)“first-in-class”和/或“best-in-class”藥物的潛力。

▲藥明康德內容團隊制圖

根據(jù)目前公開披露信息，全球AI管線中，除了22款藥物靶點可能全新未知以外，有26款藥物針對的靶點已有獲批的療法，占比39%，包括TYK2、PHD2、PI3Kα、S1P1等經過驗證的靶點，大部分療法處于臨床前和1、2期。雖然這些靶點已有藥物獲批上市，但是在研管線的治療模式可能追求更加經濟的治療手段，更好的藥物效力，或者在克服耐藥突變方面具有更好的潛力。19款藥物針對正在開發(fā)的靶點，但暫無針對該靶點療法的藥物上市，占比30%，包括STING、MALT1、HPK1、GSK-3β等熱門靶點，且大部分療法處于臨床早期，其中，有些靶點的在研療法推進目前遇到巨大的挑戰(zhàn)，比如CD47，因此可能期待通過AI平臺推進相關療法的研究。

▲藥明康德內容團隊制圖

▲藥明康德內容團隊制圖

在24家主要AI制藥公司中，如綜合考慮臨床前和臨床管線，數(shù)量最多的公司依次是英矽智能（Insilico Medicine）（8）、Collaborations Pharmaceuticals（7）、Aria Pharmaceuticals（7），如僅考慮臨床管線，數(shù)量最多的依次是Recursion Pharmaceuticals（6）、Relay Therapeutics（3）、Exscientia（2）、Valo Health（2）、Healx（2）、Berg（2）。因篇幅所限，本文將介紹部分臨床管線較多的公司及它們的代表性管線。

▲藥明康德內容團隊制圖

Recursion Pharmaceuticals——6條管線均已邁進臨床階段

Recursion Pharmaceuticals是一家臨床階段的生物技術公司，通過整合生物學、化學、自動化、機器學習和工程領域的技術創(chuàng)新致力于實現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)的工業(yè)化。?

在生物學方面，Recursion使用CRISPR基因組編輯和合成生物學等工具進行研發(fā)，在實驗室研究過程中，Recursion借助先進的機器人技術大規(guī)模自動化重復且繁瑣的實驗室工作；在實驗室研究以外的階段，Recursion使用神經網絡架構對大型、復雜的內部數(shù)據(jù)集進行迭代分析和推理，使用云解決方案增加高性能計算的彈性。

了解更多Recursion Pharmaceuticals公司融資信息，請點擊>>

REC-2282（2/3期臨床）

REC-2282是一種CNS滲透性、口服生物可利用的小分子pan-HDAC抑制劑，正在開發(fā)用于治療NF2基因突變的腦膜瘤。Recursion通過利用其專有的AI驅動藥物發(fā)現(xiàn)平臺Recursion OS，發(fā)現(xiàn)REC-2282作為治療NF2基因突變引起的疾病的潛在候選藥物。這種分子似乎具有良好的耐受性，包括在多年給藥的患者中，并且與其他HDAC抑制劑不同的是它可能降低心臟毒性。

REC-4881（2期臨床）

REC-4881是一種口服、非ATP競爭性的MEK1/MEK2小分子抑制劑，正在開發(fā)用于減少家族性腺瘤性息肉?。‵AP）患者的息肉負擔和向腺癌的發(fā)展。REC-4881在之前的臨床研究中耐受性良好，與預期用途一致，并且具有腸道定位PK特征，可能對FAP以及潛在的其他APC驅動的胃腸道腫瘤有利。

REC-4881、REC-2282均已獲得美國FDA和歐盟授予的孤兒藥和快速通道資格認定。

Relay Therapeutics——膽管癌緩解率高達88%，2期臨床管線療效優(yōu)異

Relay Therapeutics成立于2016年，是一家臨床階段的精準腫瘤小分子靶向藥研發(fā)公司。Relay Therapeutics的Dynamo平臺以蛋白質動力學為核心，應用于基于運動的藥物設計的三個關鍵階段。第一階段是了解如何對意向蛋白質靶標進行藥物治療。對于每個靶標，最初的目標是更好地了解蛋白質所有結構域的結構和構象動力學，以確定潛在的新型別構結合位點。首先，Relay Therapeutics合成全長蛋白質。接下來使用一系列蛋白質可視化方法，如Cryo-EM和環(huán)境溫度X射線晶體學，充分掌握目標蛋白質的動態(tài)構象。然后在計算平臺中部署實驗數(shù)據(jù)集，以生成全長蛋白質的虛擬模擬。下一步是發(fā)現(xiàn)和生成先導化合物。該公司通過整合計算和實驗能力，設計基于生理相關的活動、以配體為中心的篩選化合物。這些篩選的數(shù)據(jù)為Dynamo平臺的機器學習組件提供輸入，能夠快速確定先導化合物，然后優(yōu)化直到選擇候選化合物。

RLY-4008（2期臨床）

9月11日，Relay Therapeutics在ESMO的演講中公布了RLY-4008的最新臨床實驗數(shù)據(jù)，該藥物針對FGFR2陽性膽管癌的療效優(yōu)異，客觀緩解率高達88%。FGFR2是一種受體酪氨酸激酶，在某些癌癥中經常發(fā)生變異。然而，抑制FGFR2活性的小分子通常也會抑制FGFR1和其它FGFR家族成員的活性，這種脫靶效應導致很多毒副作用。而Relay公司的專有技術平臺通過對蛋白構象的動態(tài)平衡進行詳細分析，開發(fā)出FGFR2特異性抑制劑RLY-4008。臨床前研究表明，RLY-4008在癌細胞系中表現(xiàn)出對FGFR2靶標的高度選擇性，在縮小腫瘤同時，對其他靶標影響極小。

Exscientia——首家將AI設計藥物推進臨床的公司

Exscientia成立于2012年，是一家人工智能驅動的藥物發(fā)現(xiàn)公司。Exscientia技術平臺的應用場景主要集中在靶標發(fā)現(xiàn)、藥物設計、生物物理篩選、分析預測腫瘤學臨床結果。針對靶標發(fā)現(xiàn)，Exscientia在機器學習模型中結合遺傳數(shù)據(jù)和全球文獻來預測和確認疾病-靶標關聯(lián)，通過成藥性和易處理性評估確定合適靶標。關于藥物設計步驟，Exscientia使用稀疏數(shù)據(jù)能夠為靶標設計分子和主動學習，顯著提高候選藥物發(fā)現(xiàn)效率；平衡分子編碼功效、安全性和生物利用度，并大幅提高臨床環(huán)境中的成功機會。進入實驗環(huán)節(jié)，基于片段的篩選和X射線技術為AI設計提供了理想的實驗基礎，轉導組和生物物理實驗能夠優(yōu)化這個關鍵目標家族的設計，高內容數(shù)據(jù)使Exscientia能夠開發(fā)最廣泛的機器學習模型和AI設計機會。在精準醫(yī)學領域，Exscientia使用活體患者組織和人工智能的力量證明腫瘤學臨床結果改善。

值得一提的是，Exscientia是首家將AI設計藥物推進至臨床的公司，但令人遺憾的是全球第一個進入1期臨床的AI藥物DSP-1181已中止研發(fā)，截至當前該公司還有2條臨床階段管線。

EXS-21546（1期臨床）

EXS-21546是AI設計的A2A受體拮抗劑。一些腫瘤會產生高水平的腺苷，它會結合并激活免疫細胞上的A2A受體，從而抑制免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性。正在研究的EXS-21546抑制高濃度腺苷激活A2A受體的能力，從而促進免疫細胞的抗腫瘤活性。

DSP-0038（1期臨床）

DSP-0038被設計為單個小分子，具有5-HT2A受體拮抗劑和5-HT1A受體激動劑的雙重功效，同時選擇性地避免了類似受體和不必要的靶點，例如多巴胺D2受體。DSP-0038是Exscientia使用AI技術發(fā)現(xiàn)的進入臨床試驗的第三個分子。

結語

AI制藥，道阻且長

綜上所述，AI制藥依然是新興的年輕領域，82%的藥物還處在臨床1期及更早的研發(fā)起步階段，個別的研發(fā)失敗案例在所難免，也無法推翻AI制藥的底層邏輯。在AI藥物的臨床管線中，RLY-4008具有良好的抗脫靶效應，REC-2282、REC-4881在同類抑制劑中呈現(xiàn)出新穎的作用機制，由此可見AI發(fā)現(xiàn)藥物在結構、藥理機制上能夠提供獨到的創(chuàng)新之處。因此對于AI制藥，不應過分神化，也不應盲目唱衰，而應秉持冷靜客觀的態(tài)度，看到AI對制藥產業(yè)帶來的沖擊與革新，接受新事物發(fā)展過程中必經的挫折與漫長。

附表：24家主要AI制藥公司在研管線