21CC丨每分鐘7人確診癌癥，新藥研發(fā)越來(lái)越難，AI能幫多少忙？

21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者武瑛港 北京報(bào)道近期，國(guó)家癌癥中心發(fā)布的中國(guó)最新癌癥報(bào)告《2016年中國(guó)癌癥發(fā)病率和死亡率》（報(bào)告覆蓋約3.8億人，占中國(guó)總?cè)丝?7.6%，因?yàn)槿珖?guó)數(shù)據(jù)收集、整理和核查等需要大量時(shí)間，因此報(bào)告通常會(huì)延遲2~5年）顯示，2016年我國(guó)共新發(fā)約406.4萬(wàn)惡性腫瘤病例，平均每天有1萬(wàn)余人確診癌癥，每分鐘7人確診，其中82.8萬(wàn)人被診斷肺癌，近66萬(wàn)患者去世，分別占所有癌癥的20%和27%以上。

但在癌癥發(fā)病率和死亡率居高不下的情況下，新藥研發(fā)卻遇到了阻礙，研發(fā)成本高、周期長(zhǎng)、回報(bào)率低已成為掣肘制藥企業(yè)新藥開(kāi)發(fā)的三座大山。

據(jù)《Nature》雜志報(bào)道，新藥研發(fā)成本快速增長(zhǎng)，2018年平均成本約26億美元。艾昆緯曾發(fā)布報(bào)告指出，新藥從臨床試驗(yàn)開(kāi)始到研發(fā)結(jié)束的平均開(kāi)發(fā)時(shí)間在過(guò)去10年里增加了26%，2018年達(dá)到12.5年，但是開(kāi)發(fā)成功率不斷下降，2018年降至11.4%。

另有數(shù)據(jù)顯示，新藥投資的回報(bào)率正在不斷下滑，十年前投入研發(fā)的每1美元都有10美分回報(bào)，而如今其收益不到2美分。2017年全球前12大制藥公司的研發(fā)投資回報(bào)率僅為3.2%，較2010年的10.3%下降7個(gè)百分點(diǎn)。

值得關(guān)注的是，人工智能（AI）的迅速發(fā)展為新藥研發(fā)提供了新思路，2020年1月，全球首個(gè)由AI設(shè)計(jì)的候選藥物進(jìn)入I期臨床，新藥研發(fā)也正式進(jìn)入 “AI制藥元年”。那么AI到底能為新藥研發(fā)提高多少效率？節(jié)約多少成本？

“AI+藥物創(chuàng)新”市場(chǎng)火熱

據(jù)了解，目前AI的應(yīng)用場(chǎng)景覆蓋前期研究、藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)等階段，例如前期研究應(yīng)用場(chǎng)景為文獻(xiàn)數(shù)據(jù)整合分析、新藥研發(fā)知識(shí)庫(kù)建設(shè)等，藥物發(fā)現(xiàn)應(yīng)用場(chǎng)景為靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、晶型預(yù)測(cè)、化合物篩選等。

市場(chǎng)研究公司TechEmergence研究發(fā)現(xiàn)，新藥研發(fā)搭載人工智能后速率提高2%，高盛集團(tuán)也在報(bào)告中指出，人工智能技術(shù)成熟后有望在新藥研發(fā)領(lǐng)域每年降低280億美元成本。

從2020年開(kāi)始，AI在藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱度不斷上升。

2020年1月，英國(guó)AI制藥企業(yè)Exscientia與日本住友制藥合作的、全球首個(gè)由AI設(shè)計(jì)的候選藥物進(jìn)入I期臨床。

2020年3月，禮來(lái)與AI制藥公司AbCellera合作開(kāi)發(fā)新冠中和抗體bamlanivimab，AbCellera公司篩查了超過(guò)五百萬(wàn)個(gè)免疫細(xì)胞，識(shí)別出超過(guò)500個(gè)獨(dú)特的全人源抗體序列，同年11月9日，該藥物獲得美國(guó)FDA的緊急使用授權(quán)（EUA）。

根據(jù)智研咨詢(xún)數(shù)據(jù)，2020年，國(guó)內(nèi)AI+制藥領(lǐng)域融資金額達(dá)30億元，同比增長(zhǎng)355%，2021年熱度繼續(xù)上升，融資金額達(dá)到 79億元，較上年增長(zhǎng)49億元，同比增長(zhǎng)164%。據(jù)相關(guān)報(bào)道，有業(yè)內(nèi)人士分析，國(guó)內(nèi)AI制藥這一波創(chuàng)業(yè)浪潮，主要是由TMT基金主導(dǎo)，涌進(jìn)來(lái)的熱錢(qián)很大一部分源自TMT基金。

國(guó)際市場(chǎng)同樣火熱，2021年全球Al+制藥產(chǎn)業(yè)共發(fā)生77起融資事件，較上年增加24起，同比增長(zhǎng)45.28%；累計(jì)融資額達(dá)45.64億美元，較上年增加27.56億美元，同比增長(zhǎng)152.43%；融資事件數(shù)和融資額共同刷新了歷年融資紀(jì)錄。

2022年1月，賽諾菲宣布將與AI制藥Exscientia合作開(kāi)發(fā)多達(dá)15種腫瘤和免疫學(xué)領(lǐng)域的候選藥物，交易金額高達(dá)52億美元，“AI+藥物研發(fā)”再次引起廣泛關(guān)注。

尚未帶來(lái)革命性的突破

那么AI到底給新藥研發(fā)帶來(lái)什么程度的改變和突破？

根據(jù)《藥學(xué)進(jìn)展》雜志發(fā)布的相關(guān)研究，AI能一定程度上助力藥企降本增效，但是從已開(kāi)展的應(yīng)用實(shí)踐來(lái)看，AI不是“靈丹妙藥”，不能在一夜之間提高臨床試驗(yàn)的效率，當(dāng)前AI技術(shù)尚不能為提升新藥研發(fā)效率帶來(lái)革命性的突破。

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高級(jí)分析師孫翔宇也向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，AI技術(shù)目前在新藥研發(fā)中尚未達(dá)到預(yù)期，藥企要看到AI在研發(fā)中的實(shí)際作用才愿意付費(fèi)。

“之前人工智能處于新興技術(shù)的概念階段，和傳統(tǒng)研發(fā)模式相比，人工智能的確是新思路，但目前人工智能還沒(méi)有達(dá)到行業(yè)預(yù)期，真正在應(yīng)用層面的突破性案例還很少。AI醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)越來(lái)越多，但藥企也越來(lái)越務(wù)實(shí)，只是理念好，藥企不一定愿意付費(fèi)，AI企業(yè)必須拿出來(lái)實(shí)打?qū)嵉臇|西，讓藥企看到AI真的有用才行。” 孫翔宇表示。

中國(guó)科學(xué)院院士蔣華良等研究人員曾分析，總體來(lái)看，大數(shù)據(jù)與AI技術(shù)在新藥研發(fā)領(lǐng)域的前景是光明的，不過(guò)受限于生物學(xué)的復(fù)雜性和臨床數(shù)據(jù)庫(kù)的缺乏，這些技術(shù)主要應(yīng)用在藥物發(fā)現(xiàn)階段，臨床試驗(yàn)是目前AI應(yīng)用的“卡脖子”環(huán)節(jié)。

孫翔宇向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，藥物發(fā)現(xiàn)階段的先導(dǎo)化合物篩選，是目前人工智能影響較大、應(yīng)用場(chǎng)景較為集中的環(huán)節(jié)，傳統(tǒng)的篩選方法主要靠人工篩選耗時(shí)耗力，有很大的資金成本，如果能夠先通過(guò)人工智能進(jìn)行模擬和計(jì)算，然后再靠人工去優(yōu)化，效率可能更高。

根據(jù)相關(guān)研究，幾十年來(lái)，確定潛在的候選藥物一直是高通量篩選（HTS）——將致病蛋白與預(yù)先合成的類(lèi)似藥物的化合物儲(chǔ)存在一個(gè)化學(xué)庫(kù)中，顯示出強(qiáng)烈信號(hào)的化合物將被進(jìn)一步定性和化學(xué)修飾，往往需要較長(zhǎng)的時(shí)間和成本。

而AI技術(shù)可以建立虛擬藥物篩選模型，快速過(guò)濾“低質(zhì)量”化合物，檢索更快、覆蓋范圍更廣，利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，從海量化合物中挑選出高潛力候選藥物。

但Nano Magazine曾發(fā)布一篇文章分析指出，在藥物發(fā)現(xiàn)階段，人工智能有三方面問(wèn)題：第一，人工智能被困在已知的數(shù)據(jù)邊界內(nèi)——可以從已知數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)，在領(lǐng)域內(nèi)預(yù)測(cè)，但不具備領(lǐng)域外表現(xiàn)良好的能力；第二，在藥物發(fā)現(xiàn)中，人工智能需要有效藥物的數(shù)據(jù)，也需要不起作用的數(shù)據(jù)，但后者在公布的生物科學(xué)文獻(xiàn)中基本不存在；第三，大多數(shù)生命科學(xué)研究結(jié)果是不可重復(fù)的，那么任何基于數(shù)據(jù)的人工智能預(yù)測(cè)都是值得考量的。

和小分子相比，AI在大分子領(lǐng)域的進(jìn)展更加艱難，據(jù)了解，蛋白質(zhì)大分子不同三維結(jié)構(gòu)造就不同功能，但蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)十分困難，通過(guò)氨基酸序列就可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能是很多生物科學(xué)家的夢(mèng)想。

值得關(guān)注的是，2021年，《Science》雜志公布年度科學(xué)突破榜單，谷歌AI團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的人工智能技術(shù)AlphaFold位列榜首。2021年7月，《Nature》雜志發(fā)表文章，AlphaFold2破譯了98.5%人類(lèi)蛋白質(zhì)，其中58%單個(gè)氨基酸位點(diǎn)的預(yù)測(cè)結(jié)果達(dá)到了足夠的可信度，36%預(yù)測(cè)結(jié)果能為藥物研發(fā)提供詳細(xì)原子特征。

峰瑞資本合伙人馬睿曾表示，AlphaFold完成了0到1的過(guò)程，把從序列到結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)解決得不錯(cuò)，但是從結(jié)構(gòu)到功能的預(yù)測(cè)尚未被研究透徹，更理想的情況實(shí)際上是反過(guò)來(lái)——給定靶點(diǎn)后，直接設(shè)計(jì)大分子序列，能和靶點(diǎn)結(jié)合，或達(dá)到特定生物功能，這些離應(yīng)用層都還有一定的距離。

Nano Magazine發(fā)布文章分析稱(chēng)，進(jìn)化規(guī)則制約著蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)，近幾十年來(lái)人們還收集了大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，這些為人工智能技術(shù)的應(yīng)用創(chuàng)造了完美的環(huán)境。但相比之下，藥物發(fā)現(xiàn)是一個(gè)真正不同的環(huán)境，關(guān)于蛋白質(zhì)和藥物結(jié)合的現(xiàn)有數(shù)據(jù)非常稀少，而且往往不可靠。

培養(yǎng)復(fù)合型人才之難

據(jù)了解，目前AI也臨著數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)，孫翔宇向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，在合作中，最核心的數(shù)據(jù)藥企可能不愿意分享出來(lái)，即使數(shù)據(jù)分享出來(lái)，也不見(jiàn)得就能用好——化學(xué)藥分子量小、結(jié)構(gòu)明確、比較容易運(yùn)算，數(shù)據(jù)積累也多，可能更契合AI應(yīng)用思路；但生物藥分子量較大，立體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，而且只有數(shù)十年的開(kāi)發(fā)歷史，數(shù)據(jù)量積累還不是特別多。

根據(jù)《藥學(xué)進(jìn)展》雜志發(fā)布的相關(guān)研究，生物學(xué)的復(fù)雜性給數(shù)據(jù)獲取和AI算法設(shè)計(jì)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。

因?yàn)樗帉W(xué)融合了化學(xué)和生物學(xué)，兩者在數(shù)據(jù)層面有較大差異。一般來(lái)說(shuō)，化學(xué)方面的數(shù)據(jù)更加穩(wěn)定可控、易于計(jì)算，生物學(xué)數(shù)據(jù)涉及受體蛋白的多種信號(hào)，難以定量計(jì)算，而且化合物與人體靶點(diǎn)的結(jié)合與反應(yīng)過(guò)程非常復(fù)雜，目前理論認(rèn)知不足，受環(huán)境影響因素很大，數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和可重復(fù)性較差。

另外AI還受到高質(zhì)量數(shù)據(jù)制約，我國(guó)的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)存在數(shù)據(jù)量少、數(shù)據(jù)體系不完整、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、數(shù)據(jù)共享機(jī)制不完善等問(wèn)題，例如病歷、隨訪記錄目前很難標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)字化，臨床數(shù)據(jù)由于涉及患者隱私難以靈活運(yùn)用等。

中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院副教授柳鵬程認(rèn)為，不論數(shù)據(jù)多少、數(shù)據(jù)有多復(fù)雜，隨著技術(shù)的更迭總會(huì)有辦法解決，目前的最大問(wèn)題在于缺少推動(dòng)技術(shù)發(fā)展的復(fù)合型人才?！巴ǔＫ帉W(xué)專(zhuān)業(yè)科研較強(qiáng)的高校，計(jì)算機(jī)專(zhuān)業(yè)并不是優(yōu)勢(shì)專(zhuān)業(yè)，反之亦然。交叉性學(xué)科發(fā)展薄弱，復(fù)合型人才的培養(yǎng)缺失，是制約行業(yè)發(fā)展的大問(wèn)題?！?/p>

根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，全世界大約有2.2萬(wàn)名AI領(lǐng)域高端研究人員，而在中國(guó)只有約600名，人才需求缺口較大。

柳鵬程向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，其實(shí)很早之前就有計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的專(zhuān)業(yè)，涉及簡(jiǎn)單的編程，但“AI+藥物研發(fā)”是交叉學(xué)科，要有學(xué)科碰撞，只有單方面學(xué)科優(yōu)勢(shì)的學(xué)校缺少條件，只有在綜合性大學(xué)里才可能實(shí)現(xiàn)大范圍突破，但國(guó)內(nèi)在交叉學(xué)科的人才培養(yǎng)方面有所欠缺，背后可能涉及人才培養(yǎng)方式的問(wèn)題。

“現(xiàn)在藥學(xué)人才多是純粹傳統(tǒng)藥學(xué)出身，很少有其他專(zhuān)業(yè)背景，讀博士都是本科讀藥學(xué)、研究生讀藥學(xué)、博士依然讀藥學(xué)，很少有學(xué)生能夠在攻讀研究生期間選擇計(jì)算機(jī)專(zhuān)業(yè)，因?yàn)橐粋€(gè)學(xué)科的知識(shí)本來(lái)就很多，如果有兩個(gè)學(xué)科背景，知識(shí)體系更加復(fù)雜，培養(yǎng)難度也會(huì)增加，這與中國(guó)高校的專(zhuān)業(yè)化培養(yǎng)模式有關(guān)?！?柳鵬程指出。

商業(yè)模式如何走通？

雖然困難重重，但AI制藥企業(yè)仍要生存和發(fā)展。

在孫翔宇看來(lái)，商業(yè)模式?jīng)Q定了AI企業(yè)是否能活下去，目前有三種模式，第一種是AI企業(yè)建立平臺(tái)讓藥企使用，提高新藥研發(fā)的效率，類(lèi)似向藥企銷(xiāo)售一款軟件，第二種是與藥企簽署合作協(xié)議，一起研發(fā)藥物，第三種是AI企業(yè)自己研發(fā)新藥，然后賣(mài)給藥企。

目前這些商業(yè)模式都還處于探索階段，有待市場(chǎng)的驗(yàn)證。對(duì)于第一種，藥企的付費(fèi)意愿其實(shí)不太高，而且藥企數(shù)量有限，AI企業(yè)每一年的營(yíng)收有天花板，第二、第三種模式風(fēng)險(xiǎn)在于前期沒(méi)有現(xiàn)金流收入，需要依靠融資支持，而且AI企業(yè)自身缺少醫(yī)藥人才和臨床試驗(yàn)?zāi)芰?，?dú)立研發(fā)只能全靠外包，模式就像“小Biotech”。

根據(jù)火石創(chuàng)造分析，“AI+藥物研發(fā)”的商業(yè)模式尚不明確，AI藥物研發(fā)真正意義上的產(chǎn)出較少，2019年4月，IBM公司因?yàn)樨?cái)務(wù)業(yè)績(jī)低迷，決定停止開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售藥物開(kāi)發(fā)工具Watson人工智能套件。目前多數(shù)企業(yè)發(fā)展依賴(lài)融資，對(duì)AI+藥物研發(fā)技術(shù)創(chuàng)新企業(yè)來(lái)說(shuō)，是自己做藥物研發(fā)還是CRO模式，是需要結(jié)合自身發(fā)展做出適合的選擇。

另有分析顯示，人工智能在藥物研發(fā)方面的快速發(fā)展，可能會(huì)導(dǎo)致監(jiān)管端法律法規(guī)有所滯后。

不過(guò)，孫翔宇指出，目前AI在新藥開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用沒(méi)有特別大的監(jiān)管障礙，因?yàn)閷徳u(píng)審批部門(mén)主要看藥物最終的安全性和有效性，而不是看使用哪種研發(fā)方法，但是在AI企業(yè)和藥企合作過(guò)程中，如何做好雙方知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，可能是需要考慮的問(wèn)題。

柳鵬程也表示，人工智能是方法論層面的問(wèn)題，而監(jiān)管端重點(diǎn)還是在于結(jié)果的安全有效性。但如果將AI用于患者用藥方案的預(yù)測(cè)，監(jiān)管就會(huì)十分重要——如果AI被事先加入了具有歧視性的算法，對(duì)富人和普通老百姓差異對(duì)待，那么將是不公平的，但AI算法具有不透明性，根本不知道AI是用什么規(guī)則、如何計(jì)算，所以監(jiān)管難度會(huì)非常大。

算法不透明或許也是AI制藥企業(yè)在藥物研發(fā)中要面對(duì)的問(wèn)題，有研究顯示，人工智能算法輸出結(jié)果難以預(yù)測(cè)與解釋?zhuān)狈ν该鞫龋邪l(fā)人員無(wú)法知曉虛擬篩選所得小分子藥物優(yōu)先排位的緣由與依據(jù)，可能連設(shè)計(jì)者都無(wú)法解釋?zhuān)础昂谙洮F(xiàn)象”。然而人工智能的準(zhǔn)確度和透明度恰恰成反比，準(zhǔn)確度越高，透明度就越低，要解決黑箱問(wèn)題需要在兩者間進(jìn)行權(quán)衡。

“以前寫(xiě)程序，是通過(guò)‘if else’條件語(yǔ)句等制定算法規(guī)則，計(jì)算機(jī)根據(jù)規(guī)則去跑，但AI是不需要寫(xiě)規(guī)則，只需要給AI提供大量數(shù)據(jù)，不斷訓(xùn)練，AI就可以自己構(gòu)建出一套規(guī)則，這是AI的優(yōu)勢(shì)，也是它的問(wèn)題?！绷i程表示。

柳鵬程進(jìn)一步指出，雖然AI在藥品研發(fā)領(lǐng)域尚未產(chǎn)生革命性改變，還不能取代傳統(tǒng)方法，但是未來(lái)肯定會(huì)產(chǎn)生重大影響，“人工智能的發(fā)展就像我們?cè)谡九_(tái)看火車(chē)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)聽(tīng)到聲音，就是看不到火車(chē)，但是火車(chē)一旦到來(lái)，將會(huì)在你面前飛快駛過(guò)，把你遠(yuǎn)遠(yuǎn)地甩在身后，只留下一陣風(fēng)?！?/p>

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